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重複性雙側上肢訓練與慢性中風病患大腦動作皮質區活化的之隨機對照試驗 Luft AR. McCombe-Waller S. Whitall J. Forrester LW. Macko R. Sorkin JD. Schulz JB. Goldberg AP. Hanley DF. Repetitive bilateral arm training and motor cortex activation in chronic stroke: a randomized controlled trial. JAMA. 2004; 292(15):1853-61. ●前言： 研究證實中風後的恢復與中樞神經系統網絡的重組（reorganization）相關，雖然啟動大腦皮質重組的因素不明，但依據中風恢復期患側肢體動作的腦部影像檢查，無論在腦傷與腦傷對側腦半球，皆呈現中風區域鄰近的皮質區被招募（recruitment）的現象，招募的型態隨著損傷的嚴重程度、發生的部位和中風後的時間而有所不同。 近年來的研究指出，「重複性」且「主動參與」的訓練模式能提供部分病患更多的助益，「兩側上肢訓練伴隨節率性聽覺引導（bilateral arm training with rhythmic auditory cueing，BATRAC）」即是其中的一種。之前的研究指出，BATRAC能提昇慢性中風病患的上肢功能。 本研究的目的在探究：能促進慢性中風病患上肢功能恢復的BATRAC，與大腦皮質網絡的重組是否相關。 ●方法： 1. 樣本 參與者為單次皮質或皮質下梗塞性中風（cortical or subcortical ischemic stroke）造成的上肢痙攣型偏癱（spastic hemiparesis）的病患，患側上肢能主動抗地心引力做出部分動作，並已接受3-6個月的傳統復健治療，有足夠的語言、認知功能以理解指令。本研究排除多次中風、有其他神經及患病史、慢性疼痛、情緒障礙的病患。 此研究的數據是來自於一個大型的研究----測試BATRAC對於功能影響與治療四個月後功能進步的持續情況。在那個大型的研究中，個案被隨機分為接受BATRAC組與接受等量治療活動（dose-matched therapeutic exercises，以下簡稱為DMTE）的控制組。若沒有金屬植入(metal implants)或幽閉恐懼症(claustrophobia)的問題，每位參與者都會接受fMRI的測試。依據作者近期的fMRI研究顯示，只要每組人選出10位病患，就足以顯示出到腦皮質活化的差異。資料蒐集的時間是2001-2004年。研究者不知個案的組別。參與者知道有兩種不同治療，但不知道哪一組是控制組，因此對自己的進步都有合理的期待。 2. 訓練及物理治療 BATRAC訓練是依個別的情況調整聽覺提示的頻率，受試者依照聽覺提示，對稱或交替推拉兩側的握把。DMTE則是根據NDT的原則治療。兩組皆進行一次1小時、一週3次、持續6週的訓練。 3. 成效評估：在BATRAC或DMTE治療的前後2週內進行。 （1）Functional Magnetic Resonance Imaging（fMRI） 在掃瞄進行前有5分鐘調整環境與練習動作的時間。休息期取得10個images，接著arm movement期取得10 images，共3個cycles，共取得60張影像。先後評估健側上肢與患側上肢活動時腦部活化的狀態：受試者的上肢會被固定在一固定平面，每3秒做出1次elbow flexion-extension的動作。掃瞄的過程中，兩台攝影機持續拍攝頭部與兩側手肘，以監控對於指令動作的遵從度、以及對側肢體或對側手是否產生鏡相運動（mirror movement）。並沒有拍攝到任何個案有明顯的頭部動作。 依照解剖學的landmarks將腦部分為9個區域：medial part of the precentral gyrus、lateral part of the precentral gyrus、postcentral gyrus、cerebellar hemispheres、supramarginal gyrus、supplementary motor area、superior, middle, and inferior frontal gyri。再計算9個區域中activated voxels的數量。 以標準線性回歸來分析定義出活化的voxels的數質。將取得的個別影像堆疊為合成的functional maps。治療後所取得的影像，依照不同的治療組別 (BATRAC and DMTE)合成為兩個maps，以比較兩組治療後活化voxels數值的不同。 （2）Motor Function a. Fugl-Meyer Motor Performance test 評估上肢每個關節單一的動作能力與協同模式（synergies）對於動作的影響，滿分66分。基於作者的臨床觀察：嚴重缺損者的分數低於25分，中度缺損者分數在26-50分間。 b. Wolf Motor Arm Test (WMAT) 評估功能性的能力。包含兩個部分：”The Wolf time”代表以患側上肢執行14個功能性活動的平均時間；Maximum Wolf time為120秒;中度缺損者（Moderate impairment）＞80秒，嚴重缺損者（severe impairment）＞120秒。”The Wolf weight”藉由患側手臂能抬舉(lift)的重量來評估功能性的肌力：中度缺損者1-2kg，嚴重缺損者0 kg。 c. University of Maryland Arm Questionnaire for Stroke (UMAQS) 分順序尺度（5-point ordinal scale）的自填式的問卷，用來評估患側上肢在生活中執行ADL的狀況。滿分50分，低於35分為中度缺損，低於25分為嚴重缺損。 (3) Electromyography（EMG） 藉由紀錄患側上肢在對抗低阻力（抗重力所需的力量）與最大阻力進行等長收縮時，雙側biceps與deltoid的活動，以篩檢出健測上肢是否出現同時收縮（cocontraction）或鏡相運動（mirror movement）。此每個個案的EMG測試在fMRI檢查的2週內進行 4. 統計分析： 以t tests來比較BATRAC與DMTE兩組在治療前後上肢功能的顯著差異。 以repeated-measures analysis of variance比較BATRAC與DMTE兩組在腦部活化改變的差異。 比較雙側上肢造成腦部活化的差異：依變項是治療前後腦部活化量 (voxels) 的改變;自變項則包含：治療前的腦部活化量（voxel count）、活化改變發生的腦半球、腦部掃瞄的區域、與治療方式。此外，也對變項間的關聯性進行分析。 ●結果： 1. Baseline Characteristics： 最後收取了BATRAT組9位與DMTE組11位受測者進行分析。其中包含12位男性、 9位女性，平均年齡61.5歲，中風後的時間中位數是50.3個月，範圍在10個月-39年。在治療前，兩組在年齡、中風後的時間與功能表現沒有顯著差異，但DMTE組有較多女性。 2. 大腦活化（Brain Activation）： 在治療前，兩組間的腦部活化量並無顯著差異。但在治療後，兩組進行患側上肢動作時，造成腦部活化的區域顯著不同，進行健側手動作時則無顯著差異。當進行患側上肢動作時，BATRAC組於cerebellum, the postcentral, and the precentral gyri 的活化量有顯著的改變，並與DMTE組的改變有顯著差異。 BATRAC組進行患側上肢動作時，造成腦傷對側腦（包含損傷對側大腦半球與腦傷側小腦半球）活化顯著的增加，腦傷側腦則無任何改變; 這樣的結果意味著：患側上肢（而非健側上肢）的活動會造成腦部活化的偏側化（lateralization of brain activation）。DMTE組則未造成在雙側腦活化顯著的改變 從活化影像圖可明顯的分辨BATRAC組在治療前後腦部活化狀況的改變，DMTE組則不明顯。BATRAC組9位受試者中的6位呈現precentral regions (primary motor cortex and premotor area)被徵召，部分受試者亦產生postcentral gyri被徵召的現象。剩餘的3位的腦部活化都沒有明顯的改變。 3. 鏡相肢體協同收縮（mirror limb cocontraction） 為了判定「腦傷對側腦活化現象（contralesional activation patterns）」是由於患側上肢動作所引發健側肢體不自主收縮所造成，作者對於EMG記錄進行分析、亦在fMRI掃瞄同時以射影機拍攝手肘動作，都未發現任何顯著的鏡相運動（mirror movements）。 4. fMRI活化與功能改變 比較所有受試者時，兩組間的功能改變並無顯著差異。但若排除BATRAC組中訓練前後fMRI活化無差異的3位受試者後，BATRAC組訓練後在Fugl-Meyer Motor Performance test進步的分數顯著高於DMTE組。 ● 評論： 六週的BATRAC治療可造成慢性中風患者「動作相關的大腦皮質活化現象（movement-related cortical activation patterns）」代表BATRAC可影響大腦皮質的重組。研究者也觀察到許多腦傷對側腦的感覺動作區及腦傷側小腦被徵召，而發生這些改變的病患也同時伴隨上肢功能的改善。 腦傷對側腦的活化，在中風急性期、未接受復健的病患身上十分常見，這種徵召的現象（recruitment）通常被解釋為神經皮質未交叉路徑的表現（unmasking of uncrossed corticospinal projections），而這種現象在健康的狀態下，是潛在不顯著的。許多影像研究顯示：腦傷對側腦的徵召現象發生於中風後的早期，隨著中風後的自然復原而漸漸減少，但腦傷對側腦的徵召與功能的關連至今仍然不明。以重複的穿顱磁波刺激術（transcranial magnetic stimulation）造成對腦傷對側腦暫時的抑制，並不會妨礙患側手的動作；然而，對於腦傷對側腦的premotor areas則有相反的發現；此外，刺激腦傷對側腦動作皮質區引發肌肉收縮的現象，較常發生於復原差的病人身上。而本研究的數據代表BATRAC治療能引發功能相關的腦傷對側腦徵召現象（functional relevance to contralesional hemisphere recruitment）。因此，之前的研究只把腦傷對側動作感覺皮質區的徵召視為急性期恢復的一環，可能低估了其在中風復原上所扮演的角色。 其他復健治療模式多著重於單側患側肢體與腦傷同側皮質的重組的關連性（如：侷限誘發訓練）。本篇研究雖然在腦部活化量的數據分析並未達顯著差異，但BATRAC組的合成影像（對於細微的變化更加敏銳）顯示在腦傷同側腦的活化狀態亦有改變。因此，本篇研究提供了BATRAC能徵召腦傷同側的動作皮質區的部分實證基礎。過去研究指出侷限誘發治療能造成小腦的重組，本研究觀察到BATRAC也能造成小腦活化顯著的增加。之前的研究指出，小腦廣泛的被徵召也許可被視為中風後患側手恢復較佳的預測因子;而動作皮質區重組時發生的小腦徵召，可被視為大腦連結到小腦路徑建立的結果。因此，corticocerebellar circuits的重組（包含了腦傷對側的動作皮質區與腦傷側的小腦半球）也許是BATRAC治療的一個重要機制。 研究者基於雙側性（bilaterality）與節律性（rhythmicity）的觀念發展出BATRAC治療。節律訓練相較於非節律的訓練，更能提升上肢在時間空間方面的動作控制能力（spatiotemporal arm control）。雙側訓練的基礎原理是藉由transcallosal projections誘發雙側動作皮質區的去抑制現象（disinhibition in bihemispheric motor cortices），當主動的單獨移動患側手時，腦傷對側動作皮質會抑制腦傷側皮質，造成動作缺損。去抑制現象能使雙側大腦半球更易發生重組。 研究者於病患進行手肘彎曲伸直時，進行fMRI檢查，而DMTE的訓練過程中手肘彎曲與伸直肌肉群重複參與練習的次數比BATRAC組少，因此較難達成可測量到的腦部重組。此外，DMTE主要是進行被動的動作，可能也是沒有造成腦部重組的原因。 作者之前的研究顯示BATRAC能提升上肢功能，而本研究的BATRAC九位受試者在Fugl-Meyer score都有顯著的進步(12% improvement; P = .04)，在DMTE組則無顯著差異。在比較兩組時，若排除了沒有檢測出皮質重組、在功能測驗也沒有任何進步的3位個案之後，研究者發現BATRAC組在 Fugl-Meyer score顯著高於另一組。這樣的結果意味著BATRAC也許能造成腦部皮質的重組，但無法幫助所有的病患。此外，DMTE也許能對病患提供一些幫助，在本研究無顯著的效應可能是因為個案數太少所造成的第二型錯誤（type II error）。將來需要有更大樣本數的研究來評估對功能的助益，並瞭解哪些因素能預測成功的BATRAC治療。 研究限制：樣本數太少以致於難以察覺上肢功能的改變、治療時間表的決定十分武斷、以DMTE組為對照組可能會造成作者低估BATRAC對於功能提升的影響、在fMRI進行的同時，沒有以EMG監測鏡相肌肉協同收縮（mirror muscle cocontraction）。 ●結論： 對於中風造成慢性上肢動作缺損的病患，特定的雙側上肢反覆動作復健治療，似乎能造成雙側腦的重組（以對側腦為主）而造成功能的改善，而這樣的現象有可能是藉由徵召這些區域所引起的。這樣的關聯性支持本研究的假設----BATRAC能藉由造成腦傷對側腦動作皮質神經網絡的重組，進而改善上肢功能。但這仍須將來的研究加以驗證，未來應更深入地探究如何使這些這些神經網絡造成最大的活化，以創造中風後最佳的恢復。 |